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符合新版GMP要求的注射用水设备的储存分配系统(二)

2016-03-24


3.1.2   储罐形式
       储罐的形式主要有立式罐和卧式罐2种。
       立式罐的优点是可使用的容积(有效容积)大、制造成本低、占地面积小、内部易清洁排空、喷淋球的设 计相对简单。
       卧式罐的优点是外形低矮,受水站房间高度的限 制小。但其占地面积大,内部清洁用喷淋球的设计难度大,一般至少安装2个喷淋球。
       具体选用立式罐还是卧式罐,要结合水罐设计容积、场地面积和房间高度等多方面的因素综合考虑。如 果不考虑空间影响因素,一般情况下,储罐容积在10t以内选用立式罐,容积超过10t宜选用卧式罐。

3.1.3储罐材质及表面处理
       与WFI直接或间接接触的罐体及部件的材质均需 使用经供应商鉴定确认的AISI 316L不锈钢材质,其对应的国标牌号是OOCrl 7Ni 14Mo2。
       罐体内表面需要经过电解抛光处理,表面粗糙度为Ra<0.4 M,m,同时所有与WFI接触的表面应该没有任 何可能妨碍正确清洗的裂缝和尖锐的边缘及缝隙。
       罐体外包的保温材料效果可靠,保温材料应该完 全密封于保温层内,外表面覆盖AISI 304不锈钢板,厚度运不小于1.5 mm,其对应的国标牌号是06Crl9Nil0。 

3.1.4储罐温度和压力
       WFI储罐设计温度为0?135 °C,设计压力不低于 0.4 MPa。WFI储罐是应符合国家压力容器的设计、制造 和检测的相关规定,并有第三方检测证书。


3.1.5储罐附件 

3.1.5.1呼吸器
       呼吸器配备0.22 |xm的疏水性PTEF滤芯,能够在位灭菌,有完整性测试接口,配备电加热装置使其能时刻保证滤芯的干燥。

3.1.5.2喷淋球
    喷淋球的设计要能够保证喷淋到罐内每一个部位,供应商在交货前需要做核黄素喷淋实验,提供有关 清洗效果的验证文件。
3.1.5.3爆破片和安全阀
       罐体上必须安装爆破片或安全阀。爆破片和安全阀均采用卫生型设计。在WFI储罐上推荐使用爆破片,对于今后的维护相对简单。

3.1.5.4液位计
       目前WFI储罐上长用的液位计主要有3种,分别是静压式、电容式、压差式。无论哪种形式的液位计均需满足卫生型设计。
       静压式液位计显示结果误差太大,因此不推荐使用。电容式液位计的安装对房间高度有要求,因为如果房间太矮而储罐又很高,则一旦储罐就位后液位计就 再也不能从罐上取出,造成今后维护困难。但电容式液 位计价格较低,如果储罐容积较小则适合使用电容式液位计。压差式液位计读数准确,且不受安装空间的限 制,虽然价格略高,但最适合WFI储罐使用。

3.1.5.5温度传感器和压力变送器
       WFI储罐上需配备温度传感器和压力变送器,均需 有信号输出功能,且属于卫生型设计。

3.2循环水泵 

3.2.1技术要点
       WFI水系统一般使用离心式水泵,且必须选用符合 卫生型结构设计的产品。
       水栗的材质采用AISI316L的不锈钢,经过电解抛 光并钝化处理。
       水栗自润滑,不额外添加润滑剂,密封垫能够耐受 系统灭菌的温度(121 °C)。结构上能排净泵头内的积 水,在安装时栗出口应该斜向上45°,以避免出现气穴现象。
       水泵的卫生型设计在结构上最重要的2点是全开式叶轮(图1)和卫生型设计的特殊0型圈密封槽(图2)。




3.2.2雷诺数和回水流速

       为保证WFI管道内形成湍流,从流体力学角度考 虑,雷诺数办一般的设计值在4 600左右。雷诺数的计算公式:
Re=dwp/μ
式中
d——管道直径(m);
w---- 流速(m/s) 
p——密度(kg/m3);
μ——流体黏度(Pa.s)。
       在实际的工程实施过程中,由于雷诺数不能进行测量,因此还是以回水流速作为表征来评定WFI管路内的湍流情况。
       WFI储存-分配水系统对最大用水量时的回水流速是有要求的,至少不应低于1 m/s。由于用水量是不断变化的,因此WFI系统的水泵必须配套变频控制器,根据回水流量计的信号来不断调整水泵的频率,控制水泵 的转速,始终保证WFI系统的回水流速在设计范围之内。 

3.2.3备用泵
       目前有的药厂使用在线布置备用泵的做法,即将2个水泵并联或串联安装,本文不推荐这种方式。关于在线安装备用泵的做法,也值得商榷。因为当运行的水栗 出现故障时,直接将管道连接至并排安装的备用泵,虽 然确实可以节省系统维修排除故障的时间,但是这种做法其实是不符合GMP要求的。因为当系统接入新的水泵时,为保证整个WFI无菌安全生产的质量要求,必须对整个WFI储存-分配系统进行清洁、灭菌处理,因 此车间停产时间并没有缩短。

       最好的解决方案是在WFI系统内配置质量优秀的。

       双管板换热器具有很高的安全性,图4为双管板换 热器剖面示意图,A和B是2块不锈钢圆板,无缝不锈钢管与B板胀管密封,与A板焊接。WFI走管程,冷却水走 壳程。万一无缝不锈钢管和B板间密封处发生渗漏,则 冷却水会由此处渗出,绝不可能和管程内的WFI相混。 即使无缝不锈钢管和A板间的密封处发生泄漏,则WFI 会从此处渗出,也不会和冷却水相混。所以双管板换热器为WFI系统提供了最安全的换热解决方案。

       双管板换热器的缺点是换热效率低,而且由于加工难度高,双管板换热器的造价非常高。由于实现同样的换热能力双管板换热器需要更大的安装空间,因此在项目建造过程中需要提前考虑这方面的因素。图4双管板换热器剖面示意图。

3.4不锈钢管路

3.4.1管材要求
       不锈钢管材必须采用AISI 316L不锈钢管材。按照IS02037标准或ASME BPE标准,管道内壁要求电解抛光,表面粗糙度为Ra在0.4 pm,并做脱脂、酸洗和钝化处理,必须要求供应商提供所有管路的材质证书。

3.4.2系统设计要求
       系统设计压力不小于0.6 MPa,安装完毕后需要对 整个系统进行水压测试,压力为设计压力的1.5倍,并 至少维持30 min,试压所用的水应不含氯离子。
       整个管道系统设计上应考虑至少0.5%的坡度,设置系统的最低点保证能够将水系统中的存液完全排净。
       WFI管路的设计应尽量避免出现“盲肠管道”,如不能避免,要符合阀门中心到主管道外壁的长度在3d的原则(图5)。

 
3.4.3管道安装要求
       WFI系统管道尽可能使用TIG自动轨道焊接安装, 尽量减少手工焊接和卡箍连接。每个焊点都必须刻码,并绘制焊点布局图,经过检测的焊点位置要在图上标识清楚。
       焊缝总量的至少20%要做彩色内窥镜检查;当使用手动焊接时,100%的焊缝要做彩色内窥镜检查,所有结果拍摄制作成光盘,焊接标准应参照ASME BPE—2009的标准。
       焊缝总量的至少10%做X射线探伤检查,具体的抽样位置由供应商提出,并且必须由需求方确认,并在最终的焊点布局图上标明。
       WFI管道外壁需要保温,保温材料应该完全密封于保温层内,外壁有水流向标识。净化区内的保温采用AISI304不锈钢的管套管结构,要求美观大方、密封可靠。

3.5阀门

3.5.1   阀体材质
       WFI储存-分配系统的所有阀门必须使用AISI 316L材质的卫生型隔膜阀。


3.5.2   阀体形式
       隔膜阀体有锻造和铸造2种形式,价格相差近3倍。 WFI系统的运行压力不超过0.3 MPa,因此属于低压管臶,选用铸造隔膜阀足矣。另外,用锻造隔膜阀还是铸 造隔膜阀并不是GMP关注的重点。

3.5.3膜片

3.5.3.1   硅胶膜片
       硅胶膜片价格低廉,是目前国内大多数制药厂水系统的隔膜阀上使用最广泛的膜片。但其耐热性相对较差,WFI需要高温循环、定期灭菌,因此硅胶膜片容易老化,需要经常更换。


3.5.3.2  EPDM(三元乙丙橡胶)膜片
       此种膜片的弹性、耐温性和耐老化性能都比硅胶膜片好,比较适合WFI系统使用。但其实这种膜片最适合使用在纯化水(Purified Water,简称PW)这种常温运 行的制药用水系统中,目前国外的制药企业在纯化水制备、储存和分配的各个环节均使用EPDM膜片。


3.5.3.3  EPDM+PTFE 复合膜片
       PTFE (聚四氟乙烯)有塑料之王的美誉,有耐高温、耐酸碱、耐有机溶剂、耐老化等诸多优点。但其缺点是 硬度太高,延展性和弹性太差,因此不能单独作为隔膜 阀的膜片使用。国外开发出一种新做法,将很薄的PTFE 膜片(约0.4 mm左右)和正常厚度的EPDM膜片复合在一起,使之兼有了EPDM的弹性和PTFE的耐高温 性能,性能十分优越。目前,国外制药企业的WFI系统 均已普遍使用这种复合膜片。

3.6在线电导率检测仪和在线TOC检测仪

3.6.1在线电导率检测仪
       根据新版GMP的规定,WFI系统必须按照在线电导率检测仪实时检测储存-分配系统内WFI的水质变化。在线电导率仪应该安装在WFI回水管路进储罐前的位置,这样才能全面地检测整个管路系统内有可能出现的异常情况。
       在安装电导率的管路后面应该装有不合格水排放阀门,当WFI水质异常,电导率值超标时,控制系统PLC应该在HMI上报警,同时自动关闭WFI进罐阀门,打开旁通的排放阀,使不合格的WFI能够及时排放至系统 外,且不会污染到储罐内的WFI。


3.6.2在线TOC检测仪
       总有机碳TOC(Total Organic Carbon)是反映水质 中有机污染物总量的指标。相比于传统的化学需氧量(COD)的测定,TOC技术简单、快速。TOC分析仪的分析时间一般为4?6 min,如果是在线检测仪可以24 h不 间断地对WFI水质进行监测。
       2010版《中国药典》规定WFI的TOC检测为强制检 测项目,PW的TOC检测为可选项目(易氧化物或TOC任选其一),FI与PW的TOC合格限为500 微克每升。
       虽然2010版《中国药典》规定在线监测TOC与离线 实验室测定TOC都是允许的,但是药典同时也指明了离线检测可能带来的污染,指明了在线检测的优越性: “在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水 系统进行实时流程控制;而离线测定则有可能带来许多问题。由于水的生产是批量进行或连续操作的,所以 在选择采用离线测定还是在线测定时,应由水生产的 条件和具体情况决定”。
       在线TOC检测仪应该安装在WFI回水管路进储罐前的位置,原因跟在线电导率检测仪一样,因此通常情况下它们往往会安装在一起。
       当WFI水质出现异常、TOC值超标时,和电导率值 超标时一样,控制系统应该报警,关闭WFI进罐阀门,同时打开排放阀,使T0C值超标的WFI能够及时排放至系统外,而不会污染到储罐内的WFI。

四、结语
       本文详细介绍了符合新版GMP要求的注射用水储存-分配系统的建造实施细节,从工程角度出发对系统 建造实施的关键点提出了明确要求和解决方案,希望 能为制药用水企业的项目制造和实施提供借鉴。

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