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如何避免纯化水设备设备确认的误区
2016-1-16

       药品作为一种特殊的商品,其安全性、有效性和质量是药品的基本要求,也是保障患者用药安全的必要手段。药品的安全性和有效性是通过研发、动物试验和临床试验确定的;而药品的质量则是在整个生产过程中逐步建立起来的。即必须由经过良好培训的员工,按照既定的程序,操作经过确认的设备,运行经过验证的工艺,并将每一步工作逬行完整地记录,再辅以实验室检验,从而最终获得一个符合质量标准的产品。
       显而易见,稳定运行的纯化水设备,是保证工艺稳定及产品质量的前提条件。因此,设备确认工作,既是生产企业的重要工作,也是监管机构现场检査、客户审计的重点检查项目。根据设备的用途、构造、工作原理,所需确认的项目、使用的检查方法均有不同,本文仅浅谈纯化水设备确认的相关原则,以及具有代表性的一些误区。

1.设备确认的步骤及相互关系 
设备确认分为4个阶段
       •设计确认(Design  Qualification,DQ)
       •安装确认(Installation Qualification,IQ)
       •运行确认(Operational Qualification, OQ)
       •性能确认(Performance Qualification,PQ)

1.1 DQ
       当制药企业(即设备用户,本文简称为“用户”)计划购买一台纯化水设备时,首先会将其对设备的基本要求写在“用户需求标准” (User Requirement Specification, URS) 中。URS制备完成后,用户会将其发送给数家有意向的设备的供应商,根据供应商回复的文件逬行初步地筛选。虽然URS属于技术文件,但对设备良好运行、工艺的稳定,以及产品质量保证有着重要关系。用户可根据设备的用途、构造复杂程度等具体情况,自由地确定URS的内容。
       纯化水设备供应商(简称为“供应商”)在收到URS后,会向用户提供一份“技术标准” (Technical Specification, TS),作为对URS的回应。除了必须满足URS之外,TS还提供了更多的技术细节。
    TS还可以细分为“功能设计标准” (Functional Design Specification, FDS) 和“详细设计标准”(Detailed  Design Specification, DDS)。FDS是初期较为简单的设计,简单地描述了设备所具备的功能、工作原理、如何逬行运作、控制程序和报警信息的说明等信息。
       用户根据FDS选择最终的供应商。当用户批准了FDS后,供应商则会编写DDS,这是后期更为详细的设计文件。在DDS 中,供应商详细地说明了设备的具体结构、主要部件、主要配件和零部件、规格尺寸、所用的材质、其功能如何实现等详细信息。用户同样需要对DDS逬行审核、批准。最后,供应商按照批准的DDS幵始设备制造。确认V模型的左侧是工程阶段,同时也是逬行DQ的阶段。简单而言,DQ就是确保设备的设计符合法规及用户要求的过程;也就是将TS与URS进行对比、在必要对TS逬行修改、批准TS,最终允许供应商制造设备的过程。需要注意的是,在DQ阶段,因为纯化水设备还未制造,各项设计也处于讨论阶段,并未定稿;所以此阶段的变更虽然仍需遵循变更控制,但其严格程度低于正式生产后的变更控制。可以理解为“简化的变更控制”。

1.2 IQ/OQ/PQ
       当纯化水设备制造完成后,则会进行V模型右侧的一系列工作:工厂验收测试(Factory  Acceptance  Test, FAT)、现场验收测试(Site Acceptance Test, SAT)、安装、试车等。完成安装后,即可幵始IQ、OQ和PQ工作。
       URS既说明了用户对于设备的基本要求,又确定了设备的基本性能。例如混料机的URS中会说明混料机的装载量、混合均匀度的要求,这些就是PQ需检测的试验项目和可接收标准。FDS则说明了设备是如何正常运转的,例如在什么电压下,以多少的频率进行混合、是普通的旋转混合或是通过机械搅拌逬行混合、正常的参数是多少等。这些内容则是0Q所需要检查的项目和可接收标准。DDS中详细地列明的各项规格参数,例如设备材质为316L的不诱钢、规格尺寸等,需要连接220V的电路、需要逬行电加热、需要连接压缩空气和氮气等。这些就是IQ的检査项目和标准。

2.确认中的一些常见问题和误区
2.1如何对待供应商所提供的URS
       要制备一份高质量的URS,需要有丰富的工程经验,以及对工艺的充分理解。部分企业因为各方面的原因,往往选择直接购买纯化水设备设备供应商提供的包括URS和TS在内的全套技术文件。从GMP的角度而言,根据供应商提供的文件制备URS是允许的。但另一方面,单纯地将供应商的URS直接作为本企业的URS则是不恰当的。有的企业只是将所购买文件逬行归档,然后朿之高阁。这往往是GMP现场检査的缺陷项。如何正确地处理供应商提供工程技术文件,其关键点是用户应将供应商的URS变成自己的URS。通常可行的做法包括:首先由用户对供应商的URS进行审核,审核人员通常包括设备、工程、质量、生产等部门的专家;如确认供应商的URS符合用户的要求,则应按照用户的文件审批程序,对URS进行相关的签名和批准,从而最终生效。在将URS纳入用户自身的文件系统后,可按照批准的DQ方案进行相关工作。
    此外,如果在URS中未明确供应商应提供何种技术文件,例如设备的材质证明、表面粗糙度证明等,则会导致后续的确认工作(如IQ)无法顺利进行。

2.2确认方案缺少细节
       确认方案是描述如何进行确认工作的文件,在方案中应详细地描述由何人、按照什么程序、采取何种方法、对什么事项进行检査;检查的可接收标准是什么;检査的结果如何记录;如何编写报告等。而许多企业的确认方案往往缺少细节,不具备可操作性。
一个典型的例子是IQ方案中设备安装的检查:
       项目:检査纯化水管路的安装是否符合要求。
       方法:纯化水分配管路完成安装后,应检査其安装是否符合要求。
       标准:管路安装应符合要求。
       结果:管路安装合格:
       在此方案中,没有说明此项检査应由何人执行;没有确定什么样的安装情况是“符合要求的”;也没有说明如何将检査结果进行记录。而正确的方案应包含足够的细节,不同的操作人员在经过恰当的培训后,均能够按照方案有效地执行检査。上述方案补充细节后,可以表述如下:
       项目:检査设备的安装是否符合要求。
       方法:纯化水管路完成安装后,由设备工程师对照纯化水系统竣工图(编号:ABCD)、P&ID (编号: EFGH),至现场检査其安装情况,并将结果记录在XYZ记录表中。
       标准:各部件、管线安装均符合竣工图(编号:ABCD)、P&ID (编号:EFGH),管线的斜度符合设计标准、无死角。
       结果:纯化水管路安装合格。

2.3缺少确认的原始数据
       在进行各项检査时,均应将检查结果直接进行记录,待完成验证后再汇总数据、编写报告。而部分企业的检査结果,仅仅用“符合”或者“合格”等描述性语言,缺少直观的数据。GMP检査官员往往不认可此类数据的真实性,或对其真实性表示怀疑。所以用户在进行确认检查时,最好使用直观的数据记录检査结果。

2.4工程技术文件与确认文件的混淆
       纯化水设备制造完成后,首先会在供应商处进行FAT,合格后运送到用户厂房进行安装、SAT、调机和试车。因为FAT/SAT、试车工作中,很多工作内容与IQ、0Q的检査项目是重复的,所以关于设备确认有一种误解———“我已经做了FAT和SAT了,无需再做IQ和 0Q 了。”实际上,这里有两方面的误解:
       A .文件类别:将工程技术文件(FAT/SAT)与确认文件混淆;
       B .工作目的:将工程检査与确认工作的目的混淆
       首先解释一下文件的类别。一个按照GMP管理的药品生产厂其文件系统大致可以分为四类:
       •递交给监管机构的注册文件,例如DMF、ANDA等申报文件;
       •生产质控文件:工艺规程、批生产记录、检验记录、变更、偏差等;
       •验证文件:VMP、验证的方案和报告等;
       •技术文件: FAT、SAT、P&ID、施工图等
       技术文件是工程师用以沟通的工具;是签订设备购买合同的内容;是进行纯化水设备确认的基础;同时也是维护设备良好运行的必要条件。而确认文件则是提供给监管机构、药品用户的文件,证明设备符合要求,可正常运行的书面证据。从GMP现场检查而言,检查官关注的更多是确认文件,而不会检查FAT/SAT等技术文件。
       造成两种文件混淆的一个原因是没有充分地理解验证的含义。首先要明确“检査”与“确认”这两个词所代表的不同含义。
       所谓“检查”,指的是在不确定一台设备是否符合标准的情况下,对设备所进行的一系列测试。如果发现有任何的不符,则需要逬行调试,直至设备的安装、运行等满足各项要求。而“确认/验证”,指的则是在完成了调试,已确定该台设备是符合要求的前提下,按照法规的要求,进行“额外”的检查工作,并形成一套正式的文件,作为提供给监管机构的书面证明。
       所以,从两种检査的目的来看,工程检査与确认检查也是截然不同的。此外,确认/验证工作的特点与FAT/SAT等工程检查活动也是不同的。按照GMP法规的要求,确认/验证工作必须是“有组织的”。具体而言,就是首先要明确本公司的验证策略及方针(编写VMP,制备各个确认和验证SOP);找出关键的设备和工艺(通过风险评估确定);制定工作计划(年度验证计划);再编写各个确认/验证方案、按照批准的SOP,分别逬行确认和验证;最后再编写确认/验证报告。我们可以将确认/验证的特点归纳为“正式的、系统的、有计划的、有文件的”。这些都是工程检査所不具备的。
       造成FAT/SAT与确认工作混淆的第二个重要原因是部分的工程检查工作与IQ/OQ检査项目重复。例如对纯化水设备、管路的清洁和纯化;对管路连接和密封性的检査;焊接质量的检查;电气和公用介质连接的检査等等,往往在调试阶段完成。那对于这些已经完成的工作,在执行IQ/OQ时如何检查,需要再重复检查一次吗?
       对于这个问题,答案是“需要检查,但不需要重复工作”。
       所谓“需要检查”,指的是对于必要的检查项目,即使在工程检查阶段已完成了检查,在IQ/OQ阶段也需逬行相应的检查。
       所谓“不需要重复”,指的是检査工作的执行方式并不是简单地重复工作,而是通过检査记录,以确认相关的项目巳完成,且结果符合要求。
       例如针对水系统IQ中管路纯化和清洁的检查。在编写IQ方案时,可表述为:
       •方法:由设备工程师检查管路钝化及清洁记录,在XXX表格中记录钝化及清洁的时间、执行人,以及结果。
       •标准:应有钝化及清洁记录,结果应合格。
       如果检査发现管路未钝化、清洗,或者没有相关的记录,则需要执行钝化和清洁工作,并保存记录。通过类似方法处理有重复的项目,既能节省工作时间,又能保证所有必要的确认项目均已完成。

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