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制药用水设备该重点关注那些运行参数及质量属性
2016-1-15

       通常直接影响制药用水设备中的仪表是重要的关键组件。仪表,如 TOC 和电导率仪表,温度测量装置、臭氧水平探测装置、流量计、压力变送器在控制系统中是非常重要的部件,起到制造、维护、或测量水质的作用。因此,一些仪器可以象征关键工艺运行参数的测量或控制,或使该系统内的水保持在制药要求范围内。某些仪器可以检查“警戒限”和“行动”。当仪器的控制、监测功能不属于关键问题时,要根据传感组件与产品水接触情况确定建造材料是否关键。

(1)关键质量属性
       关键质量属性,通常表明水的技术指标符合性,如:总有机碳(TOC),电导率,微生物内毒素,硝酸盐,重金属等等,需要用适当的精确度测量——对不确定度(MU)因素进行分析,如果用于技术指标符合性测量,则应使用严格维护的仪器。
       与电导率测量第一阶段一起的温度测量可能被视为关键的。应对代表这些属性的关键运行数据(COD)进行持续的评估(例如,每月一次或其他确定的时间间隔)。在直接影响系统中,应为这些属性设置报警和报警级别。
       趋势数据应作为“工艺验证”的一部分进行评估,这些数据反映验证的状态(用文件记录证实系统能连续生产符合质量标准的水)。数据中异常或不良趋势有可能给对系统的干预提供依据,例如根据异常情况改进标准操作程序,这样可以纠正关键质量属性中的不良趋势。  

对于制药用水系统而言,下述的参数可能作为关键参数。
总有机碳(TOC)
       总有机碳的测量用于合规的目的(如:水的放行)时,可能是在线或离线实验室中分析。  可能有这样一种情况,在线TOC 只用于生产过程控制,后续通过取水样进行 TOC 的实验室分析。

电导率
       电导率的测量用于合规性目的(如:水的放行),应该非温度补偿型电导率测量(在线或实验值)检查记录关键质量属性。与 TOC 相似,也可能出现电导率只用于生产过程控制,后续通过取水样进行电导率的实验室分析。

温度
       尽管一般情况下不是一个关键质量属性,但若用于放行水的电导率的使用或报告时,可能会被认为是关键属性。

微生物
       目前,还没有很好的用于在线测量和记录微生物信息的方法,但它是一个关键属性。

细菌内毒素
       要求在注射用水分配系统中使用,目前均以实验室测试,没有好的在线测量方法。

硝酸盐
       采样和离线分析。

pH
       在线检测或离线分析。

亚硝酸盐
       采样和离线分析。


       采样和离线分析。

易氧化物
       采样和离线分析。

不挥发物
       采样和离线分析。

重金属
       采样和离线分析。

其他关键质量属性
       可能还有取决于水或蒸汽技术方面的其他关键质量属性, ,可能包含以下特定值(我国现阶段还没有明确的要求,但在欧洲和美国的相关指南中都有提及):
       过热度(蒸汽)
       干燥度(蒸汽)

       不凝结气体(蒸汽)




(2)关键过程运行参数
       有时测量一些工艺参数用来间接控制保持水质,通常有一个运行的区间,在区间内运行时,可以保证水质,如果超出了运行区间,则需要研究在实际运行的参数下是否还能保持水质。例如注射用水分配系统中,如果采用 70℃以上温度循环,就没有必要再对系统的操作温度趋势进行研究,因为此温度以上已经具备连续保持水质合格的条件。可能的关键工艺运行参数包括:
       正常工作温度
       消毒处理:时间/温度/频率
       压力
       流量
       臭氧含量
       关键工艺运行参数,包括适当的最小/最大的操作范围,在正常情况下,要在 OQ期间做测试。而对水质的长期影响则是在 PQ期间做测试。
       识别和管理制药用水或蒸汽系统的关键工艺运行参数是很重要的。对于注射用水系统来说,以下参数一般是关键参数。
       温度:在高温注射用水储存和分配系统中,高于一定的温度,微生物污染就快速增生和扩散,而在低温注射用水储存和分配系统中,低于一定的温度,微生物的生长繁殖会受到抑制。需要说明的是,在制药用水系统的某些部分可能不会把温度认为是一个关键的工艺运行参数。如果与关键质量属性相关,例如在线电导率测试)或一个特殊确认的系统中时,测量或控制的温度可能就是关键参数或关键工艺运行参数。被当作关键工艺参数的例子有:
       在线电导率测定。同样品质的水,在不同温度下电导率不同。
       连续消毒状态。在这样的系统应用中,可能保持在特定的温度(如热的 70℃以上),以抑制微生物的生长。
       消毒处理控制过程。在特定的系统中,用已被证明的温度消毒工艺,在这样的工艺中,通过加热到特定温度及以上来实现消毒的目的。

       其他工艺应用:如果用温度与控制质量建立了关联,则温度也可能是关键工艺运行参数。  例如对采用热水消毒的常温纯化水分配系统中,消毒温度就是关键工艺运行参数。臭氧在水中的含量:臭氧在水中的含量对微生物的控制与温度对连续或间歇消毒处理有相似的效果。在一个“连续”臭氧系统中,储罐内有连续不断的浓缩臭氧消毒。在分配系统中,水中的臭氧会被第一个使用点之前紫外灯破坏。臭氧在水的含量起到抑制微生物的生长的积极作用。在使用臭氧全面消毒时,需关闭紫外线。系统中的臭氧浓度需要得到监控。

       流量:在高温系统或低温系统中,水流量(或者流速—高于湍流的雷诺数情况下)可能有助于减少微生物的生长。分配系统中的循环部分的湍流流量,被认为是最低设计要求。流量通常在系统启动时验证。流量可能在正常系统操作时被监测。例如,在水分配系统中,流量可能被监测以确保供往不同用户的用水量满足要求并保证水流处于完全湍流状态。
另外,也可以通过检测和控制系统的流量(包括存放在水罐的水量)来控制整体微生物的一种措施,这样在足够的流量情况下(例如 ISPE 有周转率 1-5 倍的概念,就是系统中的水每 1 小时周转 1-5 次,是一种建议的说法),系统中的水可以被新水稀释。
       
       压力:除了容器安装呼吸器(通风过滤器)以外,制药用水分配系统在运行的任何时间都应保持相对于外界环境为正压。如果使用者要求注射用水系统要在一定压力下供水,且这个压力对下游来说很重要,那么这个压力可能会被视为一个关键工艺运行参数;如果一个特殊的直接影响水系统由于逆流(例如由于楼层位置造成压差不足引起的)的原因而易受到污染的影响,这种情况下,应考虑将压力视为一个关键工艺运行参数。在防止其他物质泄露进制药用水系统的目的下,分配系统内的压力可能被视为关键的。另外,分配循环回流压力是选择内部喷淋球的重要条件。

       液位:可以通过检测储罐内的液位来控制供水量和下游泵的气穴现象(亦称空穴现象、气蚀)保护。然而,一般情况下,水位对于水质来说是不被视为关键的,但在用于纯化机组的操作中可能是一个决定性因素。

与仪表有关的,与关键质量属性或关键工艺运行参数有关的典型活动和注意事项包括:  
       仪表的 IQ,取决于关键与产品水接触的结构材料。
       关于选型、结构、和维护/校准要求的工程和质量审核。
       关键运行数据(COD)的产生-过程数据的子集(一般指关键质量属性的测量值),一般在电子测量系统或控制系统中测量记录,这些数据能够描述纯度、特性或者水的质量。
       在工艺验证过程中可能广泛使用这些数据。
       仪表的代换的管理控制系统。
       国家或国际标准或其他可追溯的校准标准。
       质量部门对关键数据的审核。
       仪表的校准和维护系统。
       测量不确定度分析(可以帮助确定测量数据的可信性)。

(3)设计范围与操作范围
       设计范围:对控制变量所规定的范围或精度,设计者依据它来设计水系统的性能要求。  
       容许运行范围:经验证的关键参数的范围,在这个范围内生产的产品水是可接受的。
       正常运行条件:可由制造商选择的,在正常运行期间,将其作为参数(即电导率)预期的可接受值。这个范围必须在容许运行范围以内。
       例如:作为一个设计条件,注射用水制备系统的性能标准可能要求终产品水的水质电导率为 0.5 uS/cm.(2 Mohm-cm),或更好。但是,注射用水容许运行范围允许生成的水质电导为 1.3 uS/cm.(0.77 Mohm-cm),或更好。最终,生成水的正常运行范围可以由制造商设定,电导率值大约为 1.0uS/cm. (1.0 Mohm-cm)或更好,用以为运行提供一个宽松的条件。
       对制造商而言,把警戒限和行动限与正常运行范围一起应用也是一个良好实践。警戒限和行动限应该以系统的实际能力为根据。警戒限依据正常的运行经验,通常在行动限之前,用于启动纠正措;行动限被定义为根据产品验收标准而订立的工艺条件。行动界限的偏差必须作为批记录的一部分保留,因为它们代表着与验证参数存在的偏差。
       注意:这些是一般指导方针。
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