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制药用水设备(纯化水设备、注射用水设备)的试运行与验证(一)
2015-12-04


       试运行是一个有计划的、有文件支持的、管理性的工程方法,通过这一方法,确实达到设备、系统的启动和运行满足预先确定的设计要求和相关者的利益要求;确认提供文件化的证据证明其适用性。质量保证部门的监督确保:使用者接收到的系统能够连续稳定生产和输送特定品质制药用水或蒸汽,同时又满足法律法规要求。

       确认过程不是试运行行为的简单复制,而是确认和核实包含在工程范围内项目活动和课题都被正确执行了,并且,最重要的是已经充分地文件化了,产生了相应的文件和记录。

       一个编制得好的水和蒸汽系统试运行计划,经过质量部门的适当完善,可以使确认过程更是对一个已经执行和进行文件记录的试运行的“确认”过程,而不是简单的复制,也不是一个单纯的为了符合法律法规要求而进行的如同演习的“做文件填记录”。

       对于小的改造,有可能不经过试运行而收集到所有确认方案中要求的元素。如果这么做,确认方案可能需要有更大量的扩充内容,一样也需要得到质量部门的参与。质量部门的早期参与,有助于相关文件得到审核批准,以保证达到确认的目的和要求。

A.启动活动
       在试运行开始之前,执行一次系统的检查(通常是先做一个表格形式的检查清单,然后检查现场与检查清单核对)。如果发生下列的情况,通知相关负责人员:不够清洁度,管道系统的明显下垂或者松脱,没有连接完的管道,不正确的到排水沟空气隔断,电路断线,气路断管,未接线的仪表或者破损的仪表,未连接或者坏掉的阀门,未连接或者坏掉的泵,漏点,洁净管道中的螺纹连接,工艺管道或系统部件的缺少标识,等等。

B.试运行和确认活动
       当建造完成后,需要做以下的试运行工作:
       检查与 PID、布局图、轴测图的符合性。
       设备和部件已经正确安装,尤其注意容器内部的设备,例如喷淋球、呼吸器滤芯等。
       使用软化水或去离子水冲洗管道去除施工时产生和遗留的废物,必要时使用机械式清洗方法,使用机械式清洗方法时尽可能注意防止对内表面的划伤。
       管道试压(通常基于安全的考虑,多采用水压,但也有采用气压的可能)。
       对不锈钢设备和管道系统进行清洗和钝化。
       检查文件记录和经过批准的材料连接程序(焊工资格证,焊接规程,轴测图、无损检测记录等),包括实际检查与产品水接触材料的连接情况。
       检查接收和安装的管道材质。检查焊接材料的炉号,(有可能采用的 PVDF, PP材料,有符合性声明)。检查设备、仪表、阀门的直接与制药用水接触表面部分材料的证明、声明、标识,应当符合对其技术要求。
       检查排净能力。制药用水设备管道系统通常需要设置适当的最低点排放处,并有适当的坡度坡向最低点,以利于排净。也可能由于某种原因,有局部做不到有坡度,那么这样的情况应在图纸上有明确的标识。
       仪器仪表 PLC 的回路已经检查。
       仪表已经按 GEP和制造商的要求进行了检查和校准。
       测试每个取样点的可用性,可能需要用到适当的取样装置(例如,会不会出现要取规定水,而取样瓶却放不下的问题?)。要检查操作环境适当,例如适当的通风环境(通风环境差,可能导致取的水样不能代表系统内的水质),取样点易于靠近等等。
       检查应用能区分非关键和关键性仪表部件的总清单。
       执行启动,检查公用工程(间接影响系统或无影响系统),供电,泵运转,以及泵的调整和润滑检查。
       依据系统设计检查有足够的流体流量,喷淋球的运行检查,制备系统的原水流量,质量,压力和温度。
       水处理设备的运行,例如启动、关机、报警、开关、连锁工作正常(进行这些活动时,应注意通常的方式是先从前到后单体设备依次启动检查合格,再联合启动,尤其注意对于制药用水系统来说一些前级设备如果不正常,其产物进入下级可能导致无法预计的结果)。这部分内容也可以在 FAT 中进行。
       在制药用水系统中的加热/冷却换热器运转正常。
       检查和保证系统的安全措施工作正常,例如安全阀、急停开关、压力容器、电气、机械安全等等。适用许可证制度的情况,应检查许可证。

(1)制药用水设备或管道组件安装
       制水和制蒸汽的设备和分配设备要依据设计安装。要根据设计检查安装是否符合设计要求。在设计和安装之间的任何偏差应该有文件评估其影响或者是否需要更进。
       验收标准是所有关键设备和管道组件的安装,符合安装图和技术说明。

(2)焊接和其他材料连接程序和文件
       需要焊接(或是其他材料连接)的技术文件。确认有焊接(或是其它材料连接)的方法、程序  和文件。通常纯化水和注射用水系统普遍采用 300 系列不锈钢。也可能有塑料或其他材料用于这些系统。
焊接(或是其他材料连接)的程序包括但不限于以下要求:
       在安装之前程序应该已经确定并得到批准,安装过程中有例行的检查以确定这些程序要求得到了满足。
       有已定义的焊接(或是其他材料连接)检查程序,并且应用到了制药用水管道系统。对于注射用水分配  系统中使用 316L 材质,焊接连接质量主要依据内外表面成型质量评价焊接质量,这些检查通常由管道安装者进行。检查报告或记录一般由安装者填写在焊接记录上。检查内部成形装状通常采用内窥镜检查的方法,由业主或者受业主委托的第三方机构进行(有时由于某些原因,此检查工作也可能由安装者进行),通常内窥镜的检查比例是手工焊 100%,自动焊不少于 20%。对于自动焊,如果因为检查出不合格数量增多,则相应的百分比也应上调。自动焊接的抽检是基于焊接记录完整,焊接工艺评定批准和提供完整的焊样的基础上的。在国内目前没有洁净管道焊接合格的标准,可以参照采用 ASME BPE 标准中 MJ-6.3 Piping 部分。
       在安装过程中焊接或是其它连接应该有标签标识和适当的检查。检查报告要附在供应商文件中。
       焊接位置应该在焊接图上有文件记录。焊接记录上要有焊接两侧的材料的炉号。炉号可以追溯到材质化验证明书。
       焊工应是有一定资质的,焊工资格确认的记录应反映以前该焊工的执行的工作(比如有关部门确认的资格证及相似作业的资历证明),并应经审核批准。这些资格记录应当包含在移交文件包中。

(3)材质证明
       对于制药用水设备和纯蒸汽发生器来说,建造材料非常重要。为了保证水或蒸汽的质量,材料应该使用那些对水不反应、无添加、无吸附的材料。
       在制药用水和纯蒸汽系统中,通常采用的是不锈钢和不溶出的塑料/橡胶。元件和管道材料的证明书应能追溯到系统的图纸。检查/放行的材料应当由安装者保存在受控区域备用。
       安装者应当核对材质证明并在系统组装后在图纸上记录材料炉号。这样可以证明安装中使用了特定的材料。
       通常,在制药用水和纯蒸汽系统中,炉号图或焊接记录随着材料焊接同时产生。炉号对应化学组成。炉号图应包括但不限于接触产品水部分表面、管路、阀体、配件等。收标准是材料证明文件和其他文件是有效的并由责任供应商和工程人员的签字。

(4)管道坡度
       管道坡度在一些系统中很重要,而在其它一些系统中不那么重要。例如,在纯蒸汽分配系统中,分配管路的坡度对防止冷点(凝结水聚集的地方)和保持使用点的纯蒸汽的物理性能很重要;在制药用水分配系统,坡度对于使用纯蒸汽消毒的系统是很重要的。而在不采用蒸汽消毒的纯水分配系统中,管路的坡度在整个坡度文件确认工作可能产生结果是没有附件价值。既便如此,在水和蒸汽系统中保持管道有一定坡度仍是良好的工程规范。
       通常,管道有适当的坡度,有助于系统关闭时低点排放或者去除钝化溶液。。对于循环分配系统排放不是必须的,但是,如果需要排放,也可以使用空气协助系统排放,即用空气吹扫。如果系统停机排放,在下次运行前,需要进行冲洗和消毒。
       在 DDS 中,工程师要决定是否要检查核实管道坡度。如果确定坡度对水和蒸汽的质量是关键的,可以采用经过校准的水平仪来确认并产生记录。
       对于认为确认是很重要的系统,验收标准是竣工版轴测图中标明的坡度是有效的,并且使用了坡度的测量程序。承建商和工程部提供了坡度信息。
       如果管道坡度适用 GEP就足够,那么可以执行一个适当的试运行来确认管道坡度的程度。在管道坡度已经证明对水的质量没有特别意义的情况下,业主也可以接受使用水平仪和铅锤线安装管道。

(5)压力试验
       对于水和蒸汽系统,核实系统没有漏点是重要的,漏点可能导致水或蒸汽的污染。压力试验是重要的试漏方法。压力试验应有文件记录。用于制药用水系统水压试验的水应当控制水的品质,应该用软化水或去离子水或高于这些级别的水,避免引入污染使系统在以后出现问题。
       压力试验通常是按 PID分段进行。验收标准是水压试验成功通过,有文件记录并且有承建商和工程人员签字批准。

(6)清洗和钝化
       制药用水设备和纯蒸汽发生器通常由不锈钢材料建造,保持不锈钢材料不被纯度很高的水腐蚀非常重要,尤其在焊接部位,受焊接热影响区合金损失、表面粗糙度被破坏、甚至拉应力的存在等多方面影响出现腐蚀的可能性更大,因此需要进行钝化。钝化是在进行化学清洗后,使用酸性溶液的作用下去除一部分铁离子,增加铬/钼含量占比,并行成铬钼的氧化层(也就是钝化膜)来达到目的。
       应该遵守一定的清洗和钝化程序并且形成文件记录。文件一般包括:清洗和钝化程序,程序中应写明清洗剂、清洗温度和时间、钝化液、钝化温度和时间。记录中一般除体现程序要求内容外,还应注明被钝化的管道区间、设备、部件等。文件应有签字。
       有时,考虑到可能发生的变更,也可能推迟做钝化的时间,这样在以后施工中发生变更时,不必重新做第二次的钝化。但最迟不能晚于水质取样测试开始(最好不晚于系统第一次进水,因为不进行钝化的管道在进水后可能发生腐蚀。但对于采用液压法试漏的情况下,并不适合,因为试漏后可能需要补焊)。项目组可以根据需要计划钝化的时间。

(7)空气过滤器
       注射用水设备储罐和纯化水设备储罐上一般都装有空气过滤器,防止微粒和微生物进入储存和分系统。一般用 0.2 微米除菌级过滤器。空气过滤器需要注意几点:
       滤芯的材料应是疏水性材料,例如 PTFE、PVDF。
       需要有防止蒸汽冷凝水凝结堵塞呼吸器(尤其对于内外温差大的系统),此项通常用电加热滤壳或蒸汽伴热滤壳解决,此时把滤壳的温度设定在罐内正常工作温度之上(但不能超过滤芯的最高使用温度),以防止冷凝。
       三是设计对空气通量的考虑是否足够,如果适用,也要考虑消毒时蒸汽的通量。
       四是安装时是否正确安装。
       应该在使用之前和指定周期做完整性测试,应该有相关的例行测试和外观检查的测试,包括拆除之后的完整性测试。完整性测试用来确认在安装在设备上直到从设备上撤换的过程中,没有堵塞或泄漏,也为预防性维护计划和程序提供依据。
       对于一些非无菌产品的药厂来说,可能没有完整性测试的设备和仪器,这种情况下,用滤芯制造商的完整性测试证明书和相关使用寿命技术文件证明其合格性,应该也是可以接受的。对于纯化水系统的要求可能没对注射用水系统的要求严格,尤其对于非无菌产品的药厂来说。
       验收标准是,安装初期就已经考虑了避免冷凝水的方法和形成冷凝水后能够得到排放,完整性测试已经执行,并且测试结论是通过。这是需在安装确认中体现的内容。

(8)公用工程水系统
       间接影响系统或无影响系统的公用工程应该得到识别,这些基础设施应该已经经过试运行,并且按照施工文件与制药用水和纯蒸汽系统进行了正确连接。其它直接影响系统(例如用于吹扫制药用水系统的压缩空气、用于保护储罐内注射用水的氮气)可能也在制药用水和纯蒸汽系统中用到。
验收标准是这些公用工程已经正确地与制药用水和纯蒸汽系统连接,并且这些公用工程也能按照设计的要求正常运行。

(9)自动控制系统
       自动控制系统的每个部件应该按照设计的要求,以及部件本身的安装说明进行了安装。
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